Los jugadores de Nacional en esa época formaron uno de los mejores equipos de su historia; por ese entonces el plantel estaba formado por: Aníbal Paz, Rodolfo Pini, Arrazcaeta, Viana, Eugenio Galvalisi, Schubert Gambetta, Luis Ernesto Castro, Aníbal Ciocca, Atilio García, Roberto Porta, Bibiano Zapirain, José Farini, Luis Volpi, Cabrera, Héctor Romero, Rodríguez Candales, Di Mateo, Luz, Ferndádez, Ballesteros, Ricardo Faccio, Arispe, replicas camisetas futbol Arturo De León y Hernández. El entrenador del equipo en ese campeonato era el exfutbolista de la institución, Héctor «Manco» Castro. Tras el tiempo reglamentario y la prórroga, ninguno de los dos equipos anotaron goles por lo que se recurrió a la tanda de penales; España falló todos sus tiros y Nigeria, anotando tres consecutivamente, alcanzó su tercer campeonato en esta categoría. En el campeonato de 1958, Peñarol comenzó con derrota frente a Rampla Juniors por 1-2, pero se repuso en la fecha siguiente frente a Liverpool ganando 3-1. En el clásico ante Nacional, el partido quedó en empate sin goles. En el campeonato regular, Peñarol ganó 8 de los 9 partidos de la primera rueda, incluyendo el clásico disputado el 27 de septiembre frente a Nacional por 2-0. En la segunda rueda Peñarol tuvo algunos tropiezos, obtuvo 4 victorias, 2 empates y 3 derrotas.

En 1962, Peñarol ganó dieciséis partidos, empató uno y perdió uno, incluyendo dos victorias ante Nacional (4-1 en la primera ronda y 2-0 en la segunda ronda). Los grandes han tenido el honor de ganar este torneo en varias ocasiones, mientras que los otros clubes del país eran llamados «chicos» por la gran diferencia de títulos y victorias que estos tuvieron en comparación con los denominados grandes. Si bien otros clubes llamados «chicos» ya habían conquistado el Campeonato Uruguayo anteriormente, este hecho es considerado histórico al quebrar una racha de 44 ediciones en las que Nacional y Peñarol se alternaron los campeonatos. Uno de sus hijos, Ángel Guillermo Hoyos Bubbico, se desempeña como futbolista; estuvo en equipos de España, Grecia, Perú y Venezuela, entre otros. Protesta tímida de Ángel por un posible penalti de José Amo, tras derribarle en el segundo palo. En el campeonato de 1940, los tricolores quedaron 10 puntos arriba del segundo Rampla Juniors, habiéndole ganado el 8 de diciembre de dicho año a Peñarol por 5-1, en un partido que quedaría para el recuerdo debido a que Atilio Gárcia marcó 4 goles, siendo un récord absoluto en partidos clásicos, con la particularidad de que todos ellos los marcó de cabeza.

En el primer año se consagró campeón Atlético Wanderers (un equipo alternativo del Montevideo Wanderers que competía en AUF), y Peñarol en el segundo. La continuación o no entre el CURCC y el Club Atlético Peñarol ha dado lugar a varias discusiones, desatándose la controversia por el decanato. En el campeonato de 1976, Defensor Sporting (en aquel entonces llamado Club Atlético Defensor) salió campeón uruguayo por primera vez, siendo el primer equipo que no sea Nacional y Peñarol en salir campeón durante la era profesional. En la Serie A participaron todos los clubes que integraban la Primera División de la Asociación Uruguaya de Fútbol al momento de la separación, estableciéndose que todos ellos seguirían integrando la Primera División para el Campeonato Uruguayo de 1927. Por su parte, la Serie B estuvo integrada por los clubes restantes de la Primera División que se encontraban en la AUF y los equipos que estaban en la Primera División de la FUF. Ese mismo día, luego de los partidos, se citó una asamblea extraordinaria de clubes presidida por el Dr. José María Reyes Lerena. En el campeonato de 1939, Nacional fue campeón por puntaje obtenido en los partidos, pero a raíz del caso Luz perdió el encuentro ganado frente a Racing (6-1). Pérez Luz haba sido autorizado por la Asociación para jugar, cumplida una pena en partidos de Segunda División (categoría Juvenil en ese entonces); pero luego, se dio marcha atrás esta decisión.

La década de los años 80 y principios de los 90 fue la etapa más competitiva o pareja del Campeonato Uruguayo. En 1925, mediante el Laudo Serrato, el gobierno uruguayo intervino para recomponer la situación y dictaminó la interrupción de los torneos que estaban en curso. A principios de los años 90 había 25 universidades compitiendo en División I en el resto de deportes y en División III en fútbol americano, situación indeseada por la NCAA, que decidió que estas no podían competir en categorías diferentes, por lo que Georgetown fue incluida en la División I de la NCAA, compitiendo desde entonces en la Patriot League, jugando continuamente en contra de equipos de la Ivy League. El 6 de diciembre de 1942 Nacional le ganó a Peñarol en todas las divisiones inferiores (el equipo principal y las 3 categorías juveniles de ese entonces). «harto de la escasa aportación de las instituciones» en cuanto a ayudas económicas.